Η κύρια θεραπεία για τη διπολική διαταραχή, το λίθιο, εγκρίθηκε πριν από μισό αιώνα, αλλά δεν βοηθά όλους τους ασθενείς και έχει σημαντικές παρενέργειες. Ελάχιστη πρόοδος έχει σημειωθεί στην εύρεση καλύτερων θεραπειών, οφειλόμενη στο γεγονός ότι οι ερευνητές δεν κατανοούν πλήρως πώς προκύπτει η διαταραχή, όπως επίσης και πώς ακριβώς το λίθιο βελτιώνει τα συμπτώματα, όταν αυτό λειτουργεί.
Μια γενετική μελέτη στην οποία συμμετείχαν χιλιάδες άτομα με διπολική διαταραχή απεκάλυψε νέα στοιχεία για το μοριακό υπόβαθρο της πάθησης. Με επικεφαλής επιστήμονες του Stanley Center for Psychiatric Research στο Broad Institute of MIT και του Χάρβαρντ, οι οποίοι συνεργάστηκαν με συναδέλφους σε όλο τον κόσμο, η προσπάθεια εντοπίζει ένα γονίδιο που ονομάζεται AKAP-11, ως ισχυρό παράγοντα κινδύνου τόσο για τη διπολική διαταραχή, όσο και για τη σχιζοφρένεια. Τα ευρήματα μπορεί να παρέχουν ενδείξεις για το πώς λειτουργεί το λίθιο, καθώς η πρωτεΐνη AKAP-11 είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με μια μοριακή οδό που τροποποιείται από το φάρμακο.
Ενώ έχουν ανακαλυφθεί πολλές κοινές γενετικές παραλλαγές μικρών επιδράσεων, το AKAP-11 είναι το πρώτο γονίδιο που βρέθηκε να έχει μεγάλη επίδραση στον κίνδυνο διπολικής διαταραχής. Έχει ήδη ξεκινήσει μια νέα έρευνα στο Broad για περαιτέρω μελέτη της διαταραχής σε κύτταρα και ζώα, με έμφαση στους μοριακούς μηχανισμούς που μπορούν με τη σειρά τους να οδηγήσουν στην ταυτοποίηση βιοδεικτών ώστε να αντιστοιχήσουν τους ασθενείς με θεραπείες, αλλά και να αναπτύξουν νέες θεραπείες.
Η μελέτη εμφανίζεται στο Nature Genetics. «Αυτή η δουλειά είναι συναρπαστική γιατί είναι η πρώτη φορά που είχαμε ένα γονίδιο με μεταλλάξεις μεγάλης επίδρασης για τη διπολική διαταραχή», δήλωσε ο Στίβεν Χίμαν, διευθυντής του Stanley Center for Psychiatric Research, βασικό μέλος του Broad και του Πανεπιστημίου Harvard Distinguished, Καθηγητής Υπηρεσίας Βλαστοκυττάρων και Αναγεννητικής Βιολογίας. Αυτό είναι ένα σημαντικό βήμα προς το είδος της έρευνας για τους μηχανισμούς ασθενειών που, σε όλη την ιστορία της ιατρικής, εγγυάται επιτυχημένες θεραπείες.
Μεγάλη μελέτη, μεγάλη επίδραση
Η διπολική διαταραχή είναι μια σοβαρή, κληρονομική διαταραχή της διάθεσης που επηρεάζει περίπου το 1% του πληθυσμού και συχνά ξεκινά στην πρώιμη ενήλικη ζωή. Η καλύτερη κατανόηση των βιολογικών ριζών της πάθησης θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπείες που μπορούν να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής.
Επιστήμονες στο Stanley Center συνεργάστηκαν με συναδέλφους σε όλο τον κόσμο στο Bipolar Exome Consortium για να εντοπίσουν σπάνιες διαφορές στην αλληλουχία DNA που μεταβάλλουν τις πρωτεΐνες, με την ελπίδα να ανακαλύψουν εκείνες που έχουν μεγάλο αντίκτυπο στον κίνδυνο ασθένειας. Αν και σπάνιες μεταλλάξεις μπορεί να εμφανιστούν μόνο σε μια μειοψηφία ασθενών, ο ισχυρός αντίκτυπος στον κίνδυνο ασθένειας σημαίνει ότι μπορούν να φωτίσουν τους βιολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην πάθηση.
Αυτές οι ιδέες θα μπορούσαν μια μέρα να οδηγήσουν σε νέους τρόπους θεραπείας της διαταραχής, που βελτιώνουν τα συμπτώματα σε πολλούς ανθρώπους, ακόμη και σε αυτούς που δεν έχουν τη σπάνια μετάλλαξη. Οι ερευνητές ξεκίνησαν συγκρίνοντας τα εξώματα, ή το τμήμα του γονιδιώματος που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη, περίπου 14.000 ατόμων με διπολική διαταραχή με 14.000 υγιείς μάρτυρες.
Τα άτομα με την πάθηση ήταν πιο πιθανό να φέρουν παραλλαγές γονιδίων που οδηγούν σε ασυνήθιστα περικομμένες, δυσλειτουργικές πρωτεΐνες. Ορισμένες από αυτές τις παραλλαγές ήταν σε γονίδια που είχαν ήδη συνδεθεί με τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια, μια άλλη σοβαρή ψυχική ασθένεια που συχνά ξεκινά μετά την εφηβεία.
Στη συνέχεια, η ομάδα ενσωμάτωσε τα αποτελέσματα μιας μεγάλης κλίμακας μελέτης που διεξήχθη από την κοινοπραξία Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA). Συνδύασαν τις αλληλουχίες εξωμάτων 24.000 ατόμων με σχιζοφρένεια που συμμετείχαν στη μελέτη SCHEMA με εκείνες 14.000 ατόμων με διπολική διαταραχή και συνέκριναν την αλληλουχία του γονιδιώματος ατόμων με παθήσεις με αυτή των υγιών μαρτύρων.
Διαβάστε σχετικά: H έγκαιρη διάγνωση της διπολικής διαταραχής και της ψύχωσης οδηγεί σε καλύτερη πρόγνωση
Αυτή η ανάλυση αποκάλυψε σπάνιες παραλλαγές περικοπής πρωτεΐνης στο γονίδιο AKAP-11 που αυξάνουν αρκετά τον κίνδυνο ασθένειας, καθιστώντας το τον ισχυρότερο γενετικό παράγοντα κινδύνου για διπολική διαταραχή μέχρι σήμερα.
Οι παραλλαγές AKAP-11 δεν συνεισφέρουν πολύ στον κίνδυνο μεταξύ του πληθυσμού στο σύνολό του, αλλά η πραγματική αξία έγκειται σε αυτό που αποκαλύπτουν για τις ρίζες της νόσου και γι' αυτό είμαστε πραγματικά εστιασμένοι σε αυτές, δήλωσε ο συγγραφέας Μπέντζαμιν Νίλ, διευθυντής γενετικής για το Stanley Center και συν-διευθυντής του Προγράμματος Ιατρικής και Πληθυσμιακής Γενετικής στο Broad, όπου είναι επίσης μέλος του Ινστιτούτου.
Το πρωτεϊνικό προϊόν του AKAP-11 αλληλεπιδρά με μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται GSK3B, ένας μοριακός στόχος του λιθίου, που είναι ένας πιθανός μηχανισμός αποτελεσματικότητας. Έτσι, η ανακάλυψη προσφέρει ενδιαφέρουσες ενδείξεις για τις επιδράσεις του λιθίου στον οργανισμό, που μπορεί να ρίξουν φως στη δράση του και να οδηγήσουν στον εντοπισμό άλλων θεραπευτικών στόχων.
Για να διερευνήσουν τα μοριακά και συμπεριφορικά αποτελέσματα των παραλλαγών του γονιδίου AKAP-11 που αποκαλύφθηκαν στη μελέτη, οι ερευνητές του Stanley Center δημιουργούν τώρα κυτταρικά και ζωικά μοντέλα που φέρουν μια τροποποιημένη μορφή του γονιδίου.
Οι παραλλαγές περικοπής απενεργοποιούν αποτελεσματικά ένα αντίγραφο του γονιδίου στο γονιδίωμα, μειώνοντας πιθανώς την αφθονία της πρωτεΐνης AKAP-11 στο μισό. Μοντέλα που φέρουν γενετικές παραλλαγές όπως αυτές -και οι πρωτεϊνικές αλλοιώσεις που παράγουν- είναι πιο εύκολο να δημιουργηθούν στο εργαστήριο σε αντίθεση με εκείνα τα μοντέλα, με πιο κοινές παραλλαγές, που σχετίζονται με ασθένειες που εμφανίζονται σε μη κωδικοποιητικά μέρη του γονιδιώματος και έχουν ασαφή αποτελέσματα στη λειτουργία των πρωτεϊνών.
Για πρώτη φορά, οι επιστήμονες θα μπορούν να χρησιμοποιήσουν ερευνητικά μοντέλα που φιλοξενούν τις ίδιες παραλλαγές που διαπιστώθηκε ότι αυξάνουν σαφώς τον κίνδυνο στους ανθρώπους. Οι ερευνητές διερευνούν επίσης εάν το AKAP-11 ή ένας από τους μοριακούς συνεργάτες του θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης για την πάθηση, για να βοηθήσει στη διάγνωση ή να εξασφαλίσει ότι οι μελλοντικές κλινικές δοκιμές θα περιλαμβάνουν ασθενείς που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από μια συγκεκριμένη θεραπεία.
Οι ερευνητές και οι συνάδελφοί τους στοχεύουν να συνεχίσουν να στρατολογούν περισσότερους ασθενείς με διπολική διαταραχή για μελέτες μεγάλης κλίμακας που θα μπορούσαν να αποκαλύψουν ακόμη περισσότερους γενετικούς παράγοντες κινδύνου.
Ιδανικά, θα θέλαμε να βρούμε παραλλαγές κινδύνου σε ολόκληρο το γονιδίωμα, οι οποίες θα μας δώσουν περισσότερες ευκαιρίες να βρούμε θεραπείες για όλους, είπε ο Χίμαν. Αυτό είναι ένα πρώτο βήμα και ελπίζουμε ότι θα βρούμε πολλούς περισσότερους γενετικούς παράγοντες. Θα χρειαστεί πολλή αλληλουχία εξωμάτων, αλλά είναι πολύ συναρπαστικό.
Απόδοση: Μαρίλια Γιακουμή, φιλόλογος – ειδική παιδαγωγός
Επιμέλεια: PsychologyNow.gr
Πηγή
*Απαγορεύεται ρητώς η αναπαραγωγή χωρίς προηγούμενη άδεια των υπευθύνων της ιστοσελίδας*
